多发性骨髓瘤(MM),在很多国家是血液系统第2位常见的恶性肿瘤,为一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。虽当前尚无法治愈,但治疗方法及药物开发却非常火热!无论是经典的沙立度胺,还是单抗类药物达雷妥尤单抗的引入指南,以及CAR-T疗法的介入,抑或是2019年全新药物Selinexor的上市,该领域的药物开发进程从未停歇,且从一定角度来看,已有质的提升。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)发布
每2~3年一次的中国MM诊治指南更新,对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义;2020年5月,国内发布新版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》(2020年修订);指南主要变动之处在于:增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项,在难治复发性MM部分增加了CAR-T免疫疗法,强调自体造血干细胞移植(ASCT)对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
已上市MM药物重磅多多
《中国多发性骨髓瘤诊治指南》(2020年修订)虽给出了方向性的治疗建议,但从药品的发展角度来看MM的药物开发,要从沙立度胺说起。
沙立度胺,用于MM的药物开发,其传奇与成功对于药物研究者来说,可学之处要远远大于对其药害事件的深思!新基公司敢于再次抓起这么一个烫手山芋,并二次开发使其再次成为神药,且同时虽不再有化合物的保护,却也从其他途径获得了一段时间的市场独占,这波操作着实厉害!在此基础上,推出来那度胺和泊马度胺,3个品种完全夯实了新基公司于多发性骨髓瘤领域的地位!尤其是来那度胺,自上市至今,已成长为全球年销近100亿美元的品种,且曾经一度成为小分子药王。
图2.1:免疫调节药物对MM的作用机制
(图片源:Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020)
再来说说MM领域另一类“佐米”类药物中的代表“硼替佐米”。这款由千年制药开发的蛋白酶体抑制剂早于2003年获FDA批准上市,后分别获EMA、PMDA批准上市,由千年制药和杨森负责市场销售。该品种自上市至今,也是重磅炸弹级别品种,近5年的年均全球销售额在23~24亿美元左右,且以美国市场为主。
图2.2:蛋白酶体抑制剂对MM的作用机制
(图片源:Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020)
除上述两类重要的“度胺”和“佐米”类药物外,本次进入中国指南并重点强调的单抗类药物~达雷妥尤单抗,其为CD38单克隆抗体,开发公司为杨森,2015年获FDA批准上市,2019年7月获我国NMPA批准上市,商品名~兆珂®。该品种上市5年,全球年销售额已经接近30亿美元,足见市场对其的认可。
图2.3 达雷妥尤单抗的作用机制
(图片源:Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020)
除上述MM代表药物外,近年还上市了多个新药,尤其是2019年上市的Selinexor,其作用靶点为XPO1,打破了传统的经典靶点,为MM的药物开发拓展了重要的方向,下文会重点介绍。
表1:全球近20年上市的多发性骨髓瘤治疗药物
(化学药)
2019年上市MM药物Selinexor
“沙立度胺-来那度胺-泊马度胺”的全线出击,加上“佐米”类药物的夹攻,使得MM的药物市场被分去了半壁江山;后期单抗类药物的介入,以及CAR-T等治疗方法的引入,MM新药开发的“欲望”似乎已经越来越小。但2019年FDA批准的输出蛋白-1(XPO1)拮抗剂Selinexor,给MM的治疗带来了新的思路。
Selinexor由Karyopharm Therapeutics开发,用于治疗5种现有疗法耐药的难治性MM(包括硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗),原研公司早在2018年即与国内企业德琪医药签订协议,后者拥有该品种于中国大陆和澳门的开发权(包含所有适应症)。值得一提的是,Selinexor用于B细胞淋巴瘤的NDA申请已获FDA优先审查,多个适应症处于临床进行当中。
再简要说一下Selinexor的作用机制。在活化的小G-蛋白Ran的存在下,作为货物蛋白的肿瘤抑制因子FOXO或p53与XPO-1的口袋相结合;而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物经NPC穿过核膜,从细胞核转运至细胞质,其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度;进入细胞质后,Ran-GTP水解为Ran-GDP,XPO-1-蛋白复合物解离;而Selinexor可与XPO-1-Cys528结合,并占据XPO-1的结合口袋,阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物的形成;其结果为核内肿瘤抑制因子数量增加、转录活性上调,通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译,诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制MM的发生与发展。
图3.1 XPO1作用机制模型
(图片源:https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y)
未来的MM药物治疗方向
综上,即为多发性骨髓瘤当前药物开发的大体状态。虽然新基公司的3款产品于MM市场叱咤风云,但单抗药物的介入、CAR-T疗法的推广,使得MM的治疗更加多样化;而2019年刚刚上市的Selinexor,更是为该癌种的治疗带来了全新的选择。治疗手段种类的增多,自然为组合疗法奠定了基础,相信MM未来的药物治疗方向将综合上述治疗方法,当然,如果有类似于Selinexor创新型药物的诞生,则必将为该癌种的治疗带来更大的助力!
参考资料:
1.《中国多发性骨髓瘤诊治指南》(2020年修订)
2.企业年报数据
3.New generation drugs for treatment of multiple myeloma. Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020.
4.一种治疗多发性骨髓瘤新药-核输出蛋白XPO-1抑制剂塞利尼索.肿瘤药学2019
5.Targeting nuclear import and export in hematological malignancies.
6.Pharmaproject Date / Cortellis Date
7.企业官网信息发布